Ibogaine

Erschienen in: 'Neurobiological Mechanisms of Drugs of Abuse', Volume 914 of the Annals of the New York Academy of Sciences, September 2000
Ibogain: Pharmakokinetk, Sicherheit, Effizienz

Deborah C. Mash,a,b,h Craig A. Kovera,o John Pablo,o Rachel F. Tyndale,c Frank. D. Ervin,d Izben C. Williams,e Edward G. Singleton,f and Manny Mayor,g

Departments of aNeurology, bPharmacology, and gMedicine, University of Miami School of Medicine, Miami, Florida, USA,cCentre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Canada ,dDepartment of Psychiatry and Human Genetics, McGill University, Montreal, Canada , eHealing Visions Institute for Addiction Recovery, Ltd., St. Kitts, West Indies ,fBehavior Therapy Treatment Research Center, Johns Hopkins Medical School, Baltimore, Maryland, USA

Zusammenfassung: Ibogaine ist ein indoles Alkaloid das sich vor allem in der Wurzel eines im west-afrikanischen Regenwald wachsenden Strauches (Tabernanthe Iboga der Familie der Apocynaceae),befindet. In kleinen Dosesn wird Ibogaine von den Ureinwohnern als Mittel gegen Erschöpfung, Hunger und Durst verwendet; in höheren Dosen hingegen als ein Sakrament in einem religiösen Ritual. Einige Mitglieder amerikanischer und europäischer Selbst-Hilfe-Organisazionen für Drogenabhängige behaupten, daß Ibogaine eine langanhaltende Abstinenz von Suchtmittel wie Opiaten und anderen psychoaktiven Drogen fördert. Berichte erschienen, nach denen eine einzige Dose von Ibogain Entzugserscheinungen eliminiert und das Suchtverhalten (craving) für lange Zeit reduziert. Diese Effekte könnten von einem aktiven Metaboliten von Ibogaine herrühren. Der Großteil der Biotransformation von Ibogaine führt über CYP 2D6, einschließlich der O-Demythelation von Ibogain zu 12-Hydroxyibogamine (Noribogain). Die Zeitdauer-und Blutkonzentrationsprofile nach einer oralen Einnahme von Ibogaine zeigen eine komplexe pharmakokinetische Struktur. Ibogain bewährte sich zumindest vorübergehend im Entzug von Opiaten und als Vorbereitung für den Eintritt in ein Suchtbehandlungsprogramm. In der hier vorgeführten Studie zeigen wir daß Ibogain deutlich das Suchtverhalten für Kokain und Heroin reduziert. Auch depressive Syndrome waren noch 30 Tage nach der Entlassung beträchtlich geringer. Da Ibogain sehr schnell nicht mehr im Blut nachgewiesen werden kann, ist anzunehmen, daß die positiven Langzeiteffekte von Ibogaine auf das Suchtverhalten und auf Depressionen auf die Wirkung von Noribogain auf das Zentralnervensystem zurückzuführen sind.

Addresse für die Korrespondenz:
Deborah C. Mash, Ph.D., Department of Neurology (D4-5).
1501 N.W. 9th Avenue, Miami, Florida 33136.
Tel.: (305) 243-5888; fax: (305) 243-3649.
e-mail: dmash@med.miami.edu

Einführung:
Ibogaine ist ein natürliches indoles Alkaloid, das von den Wurzelns des im afrikanischen Regenwald vorkommenden Strauches Tabernanthe Iboga stammt. In kleinen Dosen wird Iboga von den Eingeborenen als stimulierendes Mittel und gegen Hunger, Müdigkeit und Durst verwendet. Höhere Dosen dienen in einer religiösen Zeremonie.1 Einzelne Berichte aus Europa und Amerika von Selbst-Hilfe-Organisationen deuten darauf hin, dass Ibogaine alle Entzugserscheinungen und das Suchtverhalten für Kokain und Heroin über einen langen Zeitraum hinweg deutlich reduziert. 1Ibogaine hat sehr verschiedene Effekte auf das zentrale Nervensystem. Seine fundamentalen physiologischen, pharmakologischen und psychologischen Effekte sind noch weitgehend unbekannt. Die Wirksamkeit von Ibogaine könnte von O-demethylierten Ibogaine mit dem wissenschaftlichen Namen 12-hydroxyibogamine (oder Noribogaine) herstammen, in das Ibogaine in der Leber von aktiven Leberenzymen verwandelt wird.2,3 Noribogaine wird sehr langsam vom menschlichen Organismus metabolisiert und könnte daher für die langanhaltenden Wirksamkeit von Ibogaine verantwortlich sein.3,4

Jede Suchtbehandlung zielt darauf ab, den Drogenkonsum zu stoppen oder zumindest zu reduzieren, Schaden vom Patienten abzuwenden un das hohe Risikoverhalten zu modifizieren.5 Die Patienten für die Studie wurden auf Grund von pharmazeutischen Daten ausgesucht. Die neurobiologische Ähnlichkeit zwischen Depression und Sucht führte zu der Hypothese einer Selbstverabreichung von "Medikamenten". 6 Gemäß dieser Theorie nehmen Drogenabhängige ihre Droge als "Medizin" um ihre dysphorische Stimmung aufzuhellen. Anschließend führt ein chronischer Gebrauch der Droge zu einer Adaptation von neuronalen Systemen die für das Verhalten, die Motivation und für die Grundstimmung verantwortlich ist.7 Die Unterbrechung des Drogenkonsums führt zu einer einseitigen Überbewertung der Stimuli für die Droge auf Kosten von anderen Stimuli, was zu einem Kontrollverlust über die Droge führt. 8 Dies Hypothese wird von klinischen Beobachtungen unterstützt, die zeigen dass das Suchtverhalten von einer starken Begierde , sich die Droge zu verschaffen , charakterisiert ist und jegliche andere verstärkenden Stimuli vernachlässigt. Unsere Studie zeigte, dass eine einzige Dose von Ibogaine nach den Angaben von den Patienten die Sucht nach Kokain und Opiaten deutlich reduzierte und gleichzeitig die depressiven Symptome verbesserte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin dass eine Entgiftung mit Ibogaine zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen Daten
führt.

Methode
Die Versuchspersonen haben sich selbst für die Studie gemeldet hatten sich einer medizinischen Unersuchung zu unterziehen. Die Teilnehmer durften keinen Herzinfarkt, Epilepsie oder Axis 1 psychotische Pathologie gehabt haben. Die Ergebnisse des Elektrokardiogramms und der Labortests mussten bestimmten Kriterien entsprechen. Alle unterzeichneten, dass sie freiwillig an dem Versuch teilnahmen. Es handelte sich um 27 Männer (n=23) und 4 Frauen (n=4), die nach Kokain und/oder Opiaten süchtig waren. Das Alter der Heroinsüchtigen war 34+/- 1.9 Jahre, und das der Kokainsüchtigen war 37+/-2,9 Jahre. Das Bildungsniveau war 14+/- 0.5 Jahre. Alle entsprachen den Kriterien des DSM-IV für die Sucht nach Kokain oder Opiaten und zeigten positive Urintests für diese Drogen am Anfang der Studie. Sie nahmen an einer 14-tägigen Studie zum Test der Wirksamkeit von Ibogaine zur Suchtbehandlung teil. Sie wurden je einer von drei Gruppen zugeteilt, die bewusst entweder 500, 600, oder 800 mg Ibogaine- Hydrochlorid einnahmen.
Blutproben wurden anschließend anhand eines GC/MS (full-scan electorn impact gas chromatography/mass spectrometry) auf Spuren von Ibogaine-Hydrochlorid und 12-Hydroxyibogamine (Noribogaine) geprüft. Die Teilnehmer wurden nach dem Gentyp des CYP2D6 Allel wie oben beschrieben eingeteilt.9

Nachdem die Teilnehmer zur Studie zugelassen wurden, unterzogen sie sich dem "Addiction Severity Index 10" und einem psychiatrischen Gutachten (SCID 1 and 2), das dann nach der Behandlung wiederholt wurde. Falls die Teilnehmer zu stark unter dem Einfluss von Drogen oder Entzugserscheinungen litten, wurden die Interviews auf einen späteren Zeitpunkt verlegt. Informationen über Drogenkonsum in der Vergangenheit sowie über den Gesundheitszustand in der Vergangenheit und in der Gegenwart wurden später anhand von zusätzlichen psychologischen Gutachten nach ihrem Wahrheitsgehalt überprüft.

An drei verschiedenen Zeitpunkten während der Ibogaine-Behandlung und ein Monat nach dem Abschluss des Programms mussten die Teilnehmer sich eine Reihe von Untersuchungen unterziehen, die ihre Stimmung und ihr Suchtverhalten bestimmten. Das "Heroin Cravind Questionnaire (HCQN-29)11 und das "Cocain Craving Questionnaire (CCQN) 12 diente der Klassifizierung des Verlangens nach der Droge. Der "Beck Depression Inventory"-Test wurde zur Bestimmung der depressiven Symptome benutzt.13

Resultate

GRAF 1. Ibogaine's und Noribogaine's Pharmakokinetik über einen Zeitraum von 24 Stunden nach einer oralen Dose von Ibogaine. Die Daten stammen von den Männern die 800mg zu sich nahmen und von den Frauen die 500 mg einnahmen. Die Werte der ursprünglichen Droge und ihres demythylierten Metaboliten wurden durch Blutproben gemessen, die während der angegebenen Zeit abgenommen wurden.

GRAF 1.illustriert die paarmakokinetischen Messungen der ursprünglichen Droge und ihres Metaboliten nach einer oralen Dose. Wie schon vorher erwähnt wird Ibogaine in Noribogaine durch das Cytochrome P4502D6 umgewandelt. 14 Der Unterschied zwischen homozygoten und heterozygoten CYP2D6 Transformierenden zwischen Konsumenten von Opiaten und denen von Kokain war nicht bedeutend in dieser Studie. Keiner der Teilnehmer wurde als "schlechter Transformierender" (poor metabolizer (PM) gegenzeichnet. Der genetisch durch CYP-2D6-vermittelte Metabolismus von Ibogaine führte zu beachtlichen Mengen an Noribogaine in Männern als auch in Frauen. Ibogaine wurde sowohl von den Opiatessüchtigen als auch von den Kokainsüchtigen gut vertragen, wie wir schon früher beobachten konnten.4

Zu Beginn der Studie zeigten alle Teilnehmer eine klinisch deutlich fassbare Depression (zum Beispiel Beck depression score von 11 oder mehr).13 Der Unterschied zwischen Kokain-Süchtigen und Opiat-Süchtigen war dabei unwesentlich. TAFEL 1 fasst die Effekte von Ibogaine in der Behandlung von depressiven Symptomen nach der Entgiftung mit Ibogaine zusammen. Ein Monat nach Entlassung von dem Programm war der Beck- Depression-Score deutlich geringer als zu Beginn der Studie. Dies legt nahe, dass eine einzige Ibogaine- Sitzung eine langdauernde Wirksamkeit gegen Stimmungs-Krankheiten und Depression hat

TAFEL 3 fasst die Daten der HCNQ-29 UND DER CCNQ-45 Fragebögen zusammen. Sie bestehen aus Fragen über spezifische Aspekte des Sucht wie z.B. Drang die Droge einzunehmen, Gedanken darüber, bevorzugte Drogen, Pläne die Droge einzunehmen. Diese Instrumente beziehen sich auf positiv sich verstärkenden Erwartungshaltungen und auf die Linderung der Entzugserscheinungen. Auch der Mangel an Kontrolle über die Droge wurde in Rechnung gezogen, da es eine entscheidende Bedeutung in dem aktiven Suchtverhalten, den Rückfällen und den Situationen mit hohem Suchtrisiko hat.

36 Stunden nach der Behandlung berichteten alle der sich von Opiaten entgifteten eine bedeutende Reduzierung ihres Bedürfnisses nach Drogen, gemessen mit einer GCQN-29 -Skala. Auch nach der Entlassung von dem Entzugs-Programm blieben die Werte im Durchschnitt unten. (TAFEL 2). Gemessen an der CCQN-45-Skale senkte sich auch das Bedürfnis nach Kokain unter den Kokain- Süchtigen nach der Behandlung und am Ende des Programms um 3 bis 5 Kategorien. Ähnlich der Resultate des HCQN-29, könnten die am Beginn des Programms niedrigen Werte der Intention, Drogen zu nehmen von der großen Motivation und Ungeduld der Teilnehmer herrühren, in das Behandlung - Programm aufgenommen zu werden. Während der Behandlung zeigen die Resultate einen sofortigen und dauerhaften Rückgang des Bedürfnisses nach der Droge. Auch noch ein Monat nach der Entlassung von dem Programm zeigen alle Teilnehmer ein deutlich vermindertes Bedürfnis nach Kokain oder Opiaten (Daten sind nicht gezeigt).

Schlußfolgerungen
Die Resultate dieser Studie zeigen, dass depressive Symptome und das Bedürfnis nach Drogen sich gemäß der Einschätzung der Versuchspersonen nach einer Ibogaine- Einnahme deutlich verringerten. Die Studie bezieht sich jedoch nur auf eine geringe Anzahl von Subjekten und sollte deshalb wiederholt werden um die Verlässlichkeit der Daten überprüfen zu können.
Außerdem ist nicht bekannt, in wie weit die Symptome die während des Versuchs erfahren wurden, von den Versuchsbedingungen und dem Umfeld während der Studie abhängen. Die Teilnehmer wurden jedoch ein Monat nach Entlassung von dem Programm wieder untersucht. Sie befanden sich zu dieser Zeit entweder wieder in ihrer gewohnten Umgebung oder in einer Wohngemeinschaft zur Nachbehandlung. Zukünftige Forschungen werden sich auf die Zusammenhänge zwischen einem CYP2D6-Metabolismus- Status, dem depressiven Symptom, Drogensucht und der Rückfallrate konzentrieren.

"Craving" oder das Bedürfnis nach Drogen spielt eine zentrale Rolle beim Rückfall, doch ist es sehr schwer zu messen. Dies ist teilweise auf sein flüchtiges Wesen und auf die sehr verschiedenartige Ausdrucksweise, in der es Drogenabhängigen schildern. Tiffany et al. 12 sind der Meinung, dass die meisten Versuch, das Craving objektiv zu messen anhand von eindimensionalen Instrumenten ( die nur aus einem oder wenigen Parameter bestehen) bis jetzt nicht adäquat auf ihre Verlässlichkeit und Gültigkeit getestet wurden. Es wurde daher vorgeschlagen, das Craving mit multidimensionalen Fragen zu begreifen in einem den Drogensüchtigen eigenen Jargon der den spezifischen Prozess der zum Craving führt, auszudrücken vermag.12, 15 Nach unserem Wissen ist unsere Studie die erste, die den angeblichen therapeutischen Effekt von Ibogaine auf das Craving in Opiate- und Kokainsüchtigen Versuchspersonen dokumentiert.

Nach der Behandlung mit Ibogaine erwarteten sich die Opiate- Abhängigen Personen weniger vom Gebrauch von Heroin (oder anderen Opiaten) , glaubten weniger an die Fähigkeit von Heroin (oder Opiaten), ihre Entzugserscheinungen und Dysphoria zu lindern und waren zuversichtlicher, dass sie die Kontrolle über die Droge behielten um von ihr abzulassen. Die Ibogaine-Behandlung verminderte auch den Wunsch und die Absicht Heroin zu konsumieren. Kokainabhängige versprachen sich nach der Behandlung mit Ibogaine weniger von Kokain, waren weniger abhängig von der Meinung, dass Kokain ihre Entzugserscheinungen / Dysphoria behandelt und waren mehr davon überzeugt, die Kontrolle über ihre Sucht zu behalten. Die Behandlung schien wenig Einfluss auf den Wunsch zu haben, Kokain zu nehmen . Dies rührt wahrscheinlich von der Tatsache her, dass die Versuchspersonen schon vor der Behandlung ihren Wunsch auf Kokain aufgeben wollten und an der kleinen Zahl der Versuchspersonen.

Drogensucht ist das Resultat einer distinkten neurochemischen Adaptation, der die Toleranz , die Sensibilisierung und der Entzug einer Droge unterstehen. Die Fähigkeit von Ibogaine das Suchtverhalten zu ändern hängt wahrscheinlich von einer mehrschichtigen Aktion der ursprünglichen Droge und ihrer Derivaten ab, die an pharmakologischen Schlüsselpunkten auf die Neurotransmitter der "Belohnung" einwirken.16 Im Vergleich zu Ibogaine verbleibt Noribogaine viel länger im Körper und hat eine breitere neurochemischer Wirkung. Neueste Forschungen erklären Ibogaine's Fähigkeit akute Entzugserscheinungen zu blockieren und seinen Effekt auf die Selbstverabreichung von Morphine mit der Tatsache, daß Noribogaine ein mächtiger û-Opium Agonist ist. 17 Vorklinische Versuche mit Ratten zeigten dass Noribogaine von Kokain-induzierte Bewegungen neutralisiert. 18 Da Ibogaine nur sehr kurze Zeit im Blut nachweisbar ist, dürfte der langanhaltende Effekt auf das Bedürfnis nach der Droge, auf die Stimmung und auf die Gedankenprozesse dem Derivat Noribogaine zugeschrieben werden müssen. Ein Medikament mit Noribogiane, das langsam vom Körper aufgenommen wird, könnte sich sehr nützlich erweisen für den Entzug von Opiaten und anderen Rauschgiften.

Widmung:

Diese Studie wurde teilweise vom ‚Addiction Research Fund' unterstützt. Wir weiten unseren Dank an die Mitarbeiter des ‚Healing Visions Institute for Addiction Recovery, LTD, St. Kitts, W.I. and Holistic Counseling, Inc, Miami, Florida' aus. Wir danken dem ‚Center for Addiction and Mental Health.' Frau Ewa Hoffmann erbrachte eine ausgezeichnete technische Leistung mit der Klassifizierung des Gens für CYP2D6 - Allel.

Bibliographie:

1. SHEPARD, S.G. 1994. A preliminary investigation of ibogaine: case reports and recommendations for the further study. I. Subst. Abuse Treat. 11: 379-385.

2. HEARN, W. L., I. PABLO, G. HIME & D.C. MASH. 1995. Identificaion and quantitation of ibogaine and an O-demethylated metabolite in brain and biological fluids using gas chromatography/mass spectrometry. I. Anal. Toxicol. 19: 427-434.

3. MASH, D.C., I.K. STALEY, M. BAuMANN, R.P. RoTHMAN & W.L. HEARN. 1995. Identification of a primary metabolite of ibogaine that targets serotonin transporters and elevates serotonin. Pharmacol. Lett. 57: 45-50.

4. MASH, D.C., C.A. KOVERA, B.E. BucK, M.E. NoRENBERG, P. SHAPSHAK, W.L. HEARN & J. SANCHEZ-RAMos. 1998. Medication development of ibogaine as a pharmacotherapy for drug dependence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 844: 274-292.

5. KLEIN, M. 1998. Research issues related to development of medications for treatment of cocaine addiction. Ann. N. Y. Acad. Sci. 844: 75-91.

6. MARKOU, A., T.R. KOSTEN & G.F. KOOB. 1998. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis. Neuropsychopharmacology 18(3): 136-174.

7. KOOB, G.F. & F.E. BLOOM. 1988. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science 242: 715-723.

8. MARKOU, A., F. WEISS, L.H. GOLD, S.B. CAINE, G. SCHULTEIS & G.F. KOOB. 1993. Animal models of drug craving. Psychopharmacology 1l2: 163-182.

9. HElM, M.H. & U.A. MEYER. 1990. Genotyping of poor metabolizers of debrisoquine by allele specific PCR amplification. Lancet 336: 529-532.

10. McLELLAN, A.T., H. KUSHNER, D. METZGER, R. PETERS, I. SMITH, G. GRISSOM, H. PETTINATI & M. ARTGERIOU. 1992. The fifth edition of the Addiction Severity Index. I. Subst. Abuse Treat. 9: 199-213.

11. SINGLETON, E.G. 1996. The HCQN-29: a short version of the Heroin Craving Questionnaire. Unpublished research. Available from the Clinical Pharmacology and Therapeutics Research Branch, Intramural Research Program NIDA, 55 Nathan Shock Drive, Baltimore, MD 21224, USA.

12. TIFFANY, S.T., E. SINGLETON, C.A. HAERTZEN & I.E. HENNINGFIELD. 1993. The development of a cocaine craving questionnaire. Drug Alcohol Depend. 34: 19-28.

13. BECK, A.T., C.H. WARD, M. MENDELSON, I. MOCK & I. ERBAUGH. 1961. An interview for measuring depression. Arch. Gen. Psychiatry 4: 561-571.

14. OBACH, R.S., I. PABLO & D.C. MASH. 1998. Cytochrome P4502D6 catalyzes the 0-demethylation of the psychoactive alkaloid ibogaine to 12-hydroxyibogamine. Drug Metab. Dispos. 25(12): 1359-1369.

15. CARTER, B.L. & S. TIFFANY. 1999. Meta-analysis of cue-reactivity in addiction research. Addiction 94(3): 327-340.

16. STALEY, I.K., Q. OUYANG, I. PABLO, W.L. HEARN, D.D. FLYNN, R.B. ROTHMAN, K.C. RICE & D.C. MASH. 1996. Pharmacological screen for activities of 12-hydroxyibogamine: a primary metabolite of the indole alkaloid ibogaine. Psychopharmacology 127: 10-18.

17. PABLO, I. & D.C. MASH. 1998. Noribogaine stimulates naloxone-sensitive (35S]GTPyS binding. Neuroreport 9:109-114.

18. MASH, D.C. & S. SCHENK. 1996. Preclinical screening of an ibogaine metabolite (noribogaine) on cocaine-induced hyperlocomotion and cocaine self-administration. Soc. Neurosci. Abstr. 22: 1929.

Ibogaine in der akuten Sucht-Behandlung

Ibogain: Pharmakokinetik, Sicherheit, Effizienz

Afrikanische Heilpflanzen

Die Psychische Wirkung von Ibogalin-hydrochlorid

Einführung | Forschung | Zeugen-Aussagen | Fragen und Antworten | Literatur | Behandlung | Kontakt-Adressen | Sitemap